Família de selenoproteïnes Msr

 

MsrA i SelR (MsrB1) formen part de la família de proteïnes metionina sulfòxid reductasa (Msr), que també inclou MsrB2 i MsrB3. Els ROS (Reactive Oxygen Species) poden oxidar els residus de metionina a les proteïnes i produïr una barreja de formes S i R de la metionina sulfòxid (Met-O), que són reduïdes pels enzims MsrA i MsrB respectivament. Es tracta de dos enzims estructuralment diferents que presenten una evolució convergent de la seva funció. Una altra diferència entre la MsrA i MsrB, és que la primera és capaç de reduïr les metionines tant lliures com les que formen part d'una cadena peptídica, sent les primeres l'únic substrat de les MsrBs.

Peptide-L-methionine + thioredoxin disulfide + H(2)O → peptide-L-methionine (S)-S-oxide + thioredoxin

L-methionine + thioredoxin disulfide + H(2)O → L-methionine (S)-S-oxide + thioredoxin

Actualment, es considera que SelR i MsrA no solsament estan implicades en la mitigació del dany oxidatiu en proteïnes, sino que també podrien tenir un paper en la regulació de certes molècules de senyalització mitjançant l'alteració de l'estat redox de residus específics de metionina.

        

SelR

La selenoproteïna R (Sel R, MsrB1) és una selenoproteïna de baix pes molecular (uns 12 kDa) que conté Seleni i també Zinc. La seva funció principal és catalitzar la reducció estereoespecífica de residus de metionina oxidats en proteïnes malmeses fent servir tioredoxina com a reductor, mostrant propietats antienvelliment i neurològiques. S'han trobat homolègs en bacteris, arquees i eucariotes i, amb excepció dels vertebrats, tots contenen cisteïna (Cys) enlloc de selenocisteïna (Sel). S'observa la pèrdua de SelR en paràsits i hipertermòfiles. En comparar la presència de Sec enlloc de Cys al lloc actiu de SelR s'ha de tenir en compte la baixa biodisponibilitat de Se enfront de la menor activitat dels homòlegs en Cys.

SelR es troba tant al citosol com al nucli i està àmpliament distribuïda als diferents teixits, encara que els nivells més elevats es troben al fetge i el ronyó, la qual cosa és coherent amb el fet que, en els K.O. de ratolí, aquest teixits són més susceptibles al dany oxidatiu de les proteïnes. De tota manera, el fenotip d'aquest K.O és més suau que el K.O de MsrA. En humans, s'ha suggerit la implicació de SelR en la protecció contra la neurodegeneració, la viabilitat de les cèl·lules de les lents i el dany oxidatiu en l'envelliment.

MsrA

La MsrA o Metil sulfòxid reductasa A és una proteïna implicada en la protecció de les proteïnes cel·lulars davant d'estrés oxidatiu, fet que justifica la seva situació subcel·lular (tant a nivell citosòlic com nuclear).

En humans la localització d'aquest enzim és notòria en el sistema nerviós (SN) i ronyons, fet que ens ajuda a entendre la seva importància en el desenvolupament de malalties neurodegeneratives en models animals, per exemple. A més, també és expressat en el fetge, cèl·lules de la retina i cèl·lules del sistema immunitari com els macròfags. Recentment, s'ha descobert el paper de MsrA en la modulació de la kinasa calci/calmodulina II (CaMKII), que conté dos residus Met en tàndem que, en ser oxidats a Met-O, activen aquesta important molècula de senyalització.

S'ha estudiat la manca de MsrA en bacteris i llevats, que mostren una menor supervivència, a la vegada que hi ha gran quantitat de metionines oxidades acumulades. Altres evidències mostren que si aquest enzim és sobreexpressat en cèl·lules T humanes, les cèl·lules prolonguen la seva supervivència sota condicions estressants (oxidativament parlant).

La proteïna en estudi ha estat descrita en multitud d'organismes, des de mamífers (on va ser descoberta) fins a organismes més senzills com les Chlamydomones. Estudis diferencials entre les MsrA amb una selenocisteïna i les seves homòlogues en cisteïna (com per exemple de ratolí) mostren que les primeres tenen una activitat major. És més, en substituir la cisteïna del segon per una selenocisteïna es va observar un increment en la seva activitat reductora.