INTRODUCCIÓ
|
|
|
|
|
|
|
|
| Lasdfkjfasdf |
La concentració de calci intracel·lular està implicada en la modulació de diverses funcions cel·lulars, per tant és important regular-la. El mecanisme més important per modificar la concentració de calci a la cèl·lula és l' intercanvi del catió, tant amb els dipòsits intracel·lulars com amb l'exterior. Aquest intercanvi es porta a terme mitjançant canals catiònics o altres proteïnes implicades en el transport a través de membranes. En els últims 10 anys s'han identificat una gran quantitat de canals de calci que pertanyen a la família de canals catiònics TRP (més de 20 gens), que permeten el flux transmembrana d'ions carregats positivament. L'estructura d'aquests consisteix en sis dominis transmembrana (TM1-TM6) i una regió formadora de porus integrada per petits fragments hidrofòbics entre TM5 i TM6 (figura). En base a la homologia, els TRP s'han classificat en sis subfamílies: TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP, TRPN i TRPML. [1]  La subfamília de canals catiònics TRPV consta de sis membres que van des de TRPV1 fins a TRPV6. Són no selectius, peró presenten una major afinitat per calci. En aquest projecte ens centrarem en el canal TRPV4, concretament, en l'estudi de la seva regulació transcripcional, ja que investigacions prèvies especulen sobre una possible implicació de TRPV4 en diferents processos fisiològics i patològics. Si es confirmessin aquestes hipòtesis, aquest canal podria ser diana per al tractament de diverses afeccions. TRPV4 s'expressa en múltiples localitzacions: pulmó, melsa, ronyó, testicles, cervell, còclea, pell, múscul llis, fetge, endoteli vascular, glàndules sudorípares, cèlules osmosensorials dels òrgans circumventriculars del cervell i teixit adipós. [1][2] Una àmplia varietat d'estímuls, tant físics com químics, estan implicats en la seva activació: [1][2]:
A més de tots els mecanismes d'activació esmentats, TRPV4 està modulat per la concentració intracel·lular de calci i per fosforilació. L'habilitat d'aquest canal per respondre a una àmplia varietat d'estímuls ha portat a hipotetitzar sobre la seva implicació en diversos processos fisiològics, des de la detecció sensorial i la termoregulació fins a la regulació del to vascular i la senyalització cerebral. En relació a la termoregulació, sembla ser que TRPV4 està implicat en la regualció de la temperatura perifèrica. Els queratinòcits (cèl·lules epitel·lials) són capaços de detectar petites elevacions de la temperatura que constribueixen a la percepció de calor i/o a la termoregulació cutànea. En estudis recents, s'han obtingut evidències que suggereixen la participació de TRPV4 en aquestes respostes. A més d'estar implicat en sensar la temperatura perifèrica, també podria tenir un paper important en la regulació de la termogènesi, ja que s'expressa en el centre de control hipotalàmic de la termogènesi. També presenta elevat nivell d'expressió en les cèlules endotel·lials, que denotaria una altra implicació en la termoregulació influenciant l'activitat vasomotora dels vasos perifèrics. [1] Pel que fa a l'osmoregulació, s'especula que TRPV4 té un paper fisiològic en les neurones aferents primàries en rata i que està involucrat en la detecció d'osmolaritat en els nociceptors. Aquest és el primer informe on s'involucra TRPV4 en la senyalització del dolor. Si això fos cert, TRPV4 podria ser una nova diana per al desenvolupament de nous analgèsics. [1] A part de les funcions esmentades fins ara, es creu que podria estar implicat en processos patològics com la hipertensió i l'asma. Si això es confirmés, TRPV4 també podria esdevenir una diana pel tractament d'aquestes patologies. Tot i el coneixement que es té sobre el mecanisme d'activació de TRPV4 i les hipòtesis que es tenen sobre les seves funcions, es té poca informació sobre la seva regulació transcripcional. L'objectiu del present projecte és identificar possibles llocs d'unió a factors de transcripció en el promotor TRPV4, per a poder determinar l'existència de factors moduladors i/o regulaciótranscripcional específica de teixit. Aquesta informació servirà com a guia per a posteriors estudis de laboratori.
|
