El gen PML es el gen que codifica para la proteína PML,que consta de 882 AA y tiene un peso molecular de 97,5 kDa. Este gen también es conocido con los nombres TRIM19(tripartite motif-containing protein 19) o RING finger protein 71.
Se localiza en el núcleo celular, en una especie de corpúsculos llamados cuerpos nucleares PML y su función principales la supresión del crecimiento celular,además posee muchas otras funciones relacionadas con la regulación de genes e implicación en las vias de supresión tumoral y, por tanto, de la inhibición del crecimiento celular:
La proteína PML se regula mediante ubiquitinación, mediada por SIAH1 o SIAH2 que le proporcionarán la señal precisa para su degradación en el proteasoma.
PML presenta los siguientes dominios, de los cuales destaca la presencia de un Zn finger y dos B-Box:
Se define como un probable factor de transcripción que puede jugar un papel importante en el reclutamiento de ELF4, interaccionando con su extremo C-terminal, dentro de los cuerpos nucleares PML.Elf4 o MEF (myeloid elf-1-like factor) es un miembro de la familia de los factores de transcripción ETS y se encarga de la up-regulation de la expresión basal del gen de la lisozima en celulas epiteliales, gracias a la unión con el factor PML.
El gen PML realiza interacciones con varios factores, tales como SIRT1, TOPBP1, TRIM27 y TRIM69, además de interaccionar con la proteína Z del virus Lassa.
También se ha comprobado como PML es capaz de interaccionar con una proteína nucleolar conocida como Mdm2, bajo condiciones de stress celular y/o daño al DNA. Diferentes ensayos de inmunofluorescéncia muestran como la interacción se produce in vivo además de in vitro, donde se ha observado como PML es capaz de formar complejos junto Mdm2 y p53, sugiriendo que la unión de PML a Mdm2 favorece a PML para la activación y estabilización de p53 en respuesta al stress celular.
PML colocaliza a su vez con la forma no fosforilada de retinoblastoma, estabilizando la via de acción molecular implicada en el crecimiento celular:
El gen RARalpha codifica para un subtipo de receptor de ácido retinoico (receptor de ácido retinoico alpha),que consta de 462 AA y tiene un peso molecular de 50,7 kDa.Este receptor es homologo de otros tipos de receptores nucleares como los receptores de hormonas esteroideas, de hormonas tiroideas o el receptor de vitamina D.
El ácido retinoico es un metabolito que tiene un importante efecto sobre el desarrollo de los vertebrados, actuando como morfógeno y potente teratógeno. Éste es el ligando de RARalpha y se une a él con una alta afinidad.
Como función principal, este receptor controla la función celular partiendo de la regulación directa del la expresión génica,siguiendo los mismos mecanismos moleculares implicados en el desarrollo embriológico, diferenciación y crecimiento de celulas tumorales anteriormente descritos en otros miembros de la familia de este receptor nuclear.
Su regulación tiene lugar por procesos de fosforilación (se encuentra fosforilado durante el ciclo celular). La Ser77 es un aminoácido clave para su papel como regulador transcripcional.
Este receptor esta compuesto por tres dominios fundamentales:un extremo N-terminal de función moduladora, un dominio de unión a DNA y un dominio C-terminal encargado de la unión de esteroides.Podemos ver sus dominios con mas detaye en la siguiente imágen:
RARalpha interacciona con CDK7 por similaridad, además de unirse y coactivar a NCOA3 y NCOA6, liderando así un fuerte incremento de la transcripción de genes diana en este proceso.Interacciona también con NCOA7 inducido por su ligando (ácido retinoico).
Cuando RARalpha se encuentra fusionado con PML, da lugar a diferenciación hematopoyética (leucemia promielocítica), ya que en este caso, la proteína de fusión PML-RARalpha tiene la capacidad de inactivar genes diana mediante el reclutamiento de histonas deacetilasas (HDACs) y actividad metiltransferasa. PML-RARalpha secuestra los complejos HDAC-MBD1 necesarios para el correcto funcionamiento de la vía de generación de células hematopoyéticas, contribuyendo así al establecimiento y mantenimiento de un estado silente en la cromatina:
