Iron Response ElementS

ESTADO DE ARTE DEL TEMA

VIA DE REGULACIÓN DEL HIERRO

Alteraciones en la disponibilidad del hierro, los niveles de hormonas concretas, factores de crecimiento y citoquinas, así como la tasa de proliferación y diferenciación celular influencian la tasa la captación y uso del hierro. La proporción de hierro intracelular influencia la expresión génica a nivel post-traduccional de las proteínas que se encargan de su almacenaje y exporte, ferritina y transferrina. La regulación se lleva a cabo a partir de las IRPs (iron-regulated RNA binding proteins). La elucidación estructural de las IRPs así como de los elementos a los que se unen, los IREs, ha sido la clave para la determinación de las vias de señalización dependientes y independientes de hierro responsables del mantenimiento de la homeostasis de este metal.

La traducción de algunas moléculas de mRNA se encuentra bloqueada por represores específicos que se unen al mRNA en la regíon 5' donde la traducción se inicia. Este mecanismo se denomina de forma genérica control traduccional negativo.

Cuando las reservas intracelualres de hierro son bajas debido a un ambiente pobre, la función de la ferritina no es necesaria ya que si el poco hierro intracelular que hay en el interior celular debe utilizarse para mantener el metabolismo celular no resulta lógico que la ferritina lo inactive y acumule. Este es por tanto el momento en el que la traducción de los mRNAs codificantes para la ferritina deben ser bloqueados. Las IRPs se unirían al IRE 5' del mRNA inhibiendo el inicio de la traducción al impedir la unión de la subunidad 40S del ribosoma y por tanto el reconocimiento del codon de inicio AUG. Opuestamente, cuando la concentración de hierro es elevada, las IRPs dejan de unirse a los IREs de forma que la traducción puede llevarse a cabo incrementandose así el pool de proteína activa para la quelación del exceso de hierro.

Hay que destacar que la ferritina enmascarada (unida a las IRPs) no es destruida, simplemente se mantiene en el interior celular secuestrada esperando que las condiciones sean idóneas.

Muchos RNAs resultan inestables ya que contiene secuencias que estimulan su degradación. Una secuencia rica en A (adeninas) y U (uracilos) en la zona 3' UTR es la responsable de dicha inestabilidad. Los segmentos ricos en A-U parecen acelerar la degradación del mRNA a través de la estimulación de la eliminación de la cola de poliA del extremo 3' de los mensajeros eucariotas. Otros mRNAs son inestables debido a que contienen también en la región 3' UTR dianas de reconocimiento específicas para endonucleasas que cortan el mRNA i que por tanto tienen la misma consecuencia, un descenso de la concentración de mRNA.

La estabilidad de un mRNA puede variar en respuesta a señales extracelulares. La adición de hierro a las células disminuye la estabilidad de los mRNAs que codifican para el receptor de la transferrina, causando un descenso del pool de esta molécula. En este caso concreto la estabilidad está modulada por las IRPs y los 5 IREs presentes en la región 3' UTR.

En mRNA del receptor de transferrina, la estabilidad depende de los 5 IREs de la región 3' no transcrita y de las IRPs, cuya conformación varía en función de si los niveles de  hierro son altos o bajos. Cada IRE forma un estructura en forma de tallo en la que encontramos una de las secuencias ricas en A-U antes descritas que desestabiliza el mRNA e induce su degradación. Cuando la concentración de hierro decae ligeramente la célula incrementa su necesidad de captar ese poco hierro existente en el exterior para poder seguir manteniendo los niveles fisiológicos y la funciones mediadas por estos. La unión de las IRPs a los IREs parece bloquear el el reconocimiento de las secuencias desestabilizantes. De no ser así el mRNA quedaría degradado y los niveles del receptor de transferrina y hierro deprimidos. Si nos vamos al extremo opuesto, concentraciones elevadas de hierro en el medio celular, veremos como se potencia la degradación del receptor de transferrina para no inducir las acciones tóxicas del hierro. En este caso las IRPs dejaran los IREs libres para que la degradación pueda llevarse a cabo.