Iron Response ElementS

ESTADO DE ARTE DEL TEMA

INTRODUCCION

Existen genes en el organismo que codifican proteínas cuya función es proporcionar un uso eficiente y seguro de elementos o moléculas cruciales para reacciones que acontecen durante la división celular, la respiración, la regulación metabólica o la detoxificación. Genes que están altamente relacionados con el hierro, oxígeno, NO (óxido nítrico), peróxido de hidrógeno y factores de crecimiento, los cuales desarrollan un papel importante en el tráfico de hierro, la síntesis de grupos hemo, la producción de ATP y numerosas reacciones oxidación-reducción que se llevan a cabo en la célula. Debido a su importancia un subgrupo de estos genes, contienen secuencias no-codificantes que se transcriben al mRNA maduro para regular la síntesis de proteína en respuesta a cambios ambientales tales como la concentración de hierro, radicales libres o otras señales metabólicas.

Existen numerosas vías a través de las cuales pueden regularse la concentración de proteína en la célula. Las podríamos agrupar en:

- Nivel transcriptionall: permitiendo o no la función de la DNA polimerasa y los factores de transcripción factor sobre el DNA en función de los estímulos que rodean a la célula.

- Nivel traduccional: los factores de traduccion, el rRNA, los tRNA y las enzimas que los sintetizan afectan en la misma forma a la tasa de traducción del mRNA.

- Nivel post-transcripcional: existen una gran cantidad de modificaciones que se pueden aplicar a una proteína tras su traducción, pero las únicas que afectan directamente a la concentración efectiva de la misma son las reacciones de proteolización llevadas a cabo por endopeptidasas o bien por el sistema proteasomal.

- Nivel post-transcripcional: diferentes elementos y procesos tales como el capping, el splicing (procesamiento de intrones) adición de la cola de poliA, así como elementos cis y trans controlan la estabilidad del mRNA. Esta característica es determinante para la síntesis proteica puesto que de ella depederá la cantidad de proteína producida por la célula. Cabe recordar que es la estabilidad del mRNA lo que determina como de rápido la síntesis de la proteína puede darse.

Entre todos estos niveles, aquellos centrados en el mRNA son los más adecuados para un control preciso y estricto del los niveles de proteína. Atacar al mRNA para regular la expresión génica nos proporciona ciertas ventajas gracias a la elevada especifidad de la célula y el bajo número de copias de esta molécula. Tal y como muestra la tabla inferior, conseguir una elevada sensibilidad ante pequeños cambios en las concentraciones celulares de elementos reguladores tan solo es posible con el DNA y el RNA gracias al bajo número de copias de estas moléculas presentes en la célula. Una alta selectividad en cambio solamente es posible con el RNA y las proteínas debido a la especificidad que la célula muestra por ellos. El RNA es por tanto el único elemento capaz de combinar ambas características, siendo esta la razón por la cual resulta la diana más eficiente para la regulación génica.
 

En este trabajo vamos a centrarnos en el metabolismo del hierro y su regulación. La capacidad de obtener y utilizar de forma adecuada este elemento es para los diferentes organismos un requerimiento básico. El hierro está fuertemente relacionado con las proteínas, tan sólo hay que pensar en la hemoglobina donde éste actúa como cofactor, convirtiéndose en un elemento altamente requerido en procesos celulales cruciales como el transporte de oxífeno (respiración), el metabolismo energético mitocondrial, el transporte de electrones, la síntesis de deoxinucleotidos, los procesos de detoxificacion la síntesis de proteínas (citocromos y ribonucleoreductasas) y el proceso de división celular. Si embargo, el uso del hierro se encuentra limitado por su baja solubilidad y la tendencia de elementos no proteicos a utilizarlo en la formación de agentes oxidantes potencialmente letales a través del daño de membranas celulares y el DNA.  Siendo tan importante la funcionalidad del hierro no es de extrañar que que variaciones en los niveles de hierro a nivel corporal influencien la salud humana y animal.  En los cultivos celulares una captación insuficiente del hierro provoca alteraciones en la tasa de duplicación celular y la deprivación o malabsorción de este elemento a nivel de organismo entero provoca la aparición de anemia. Por contra un incremento en la captación de hierro induce un daño celular y tisular permanente. Es en este punto cuando la necesidad de mantener la homeostasis del hierro surge, resultando necesario mantener los niveles mínimos o basales para poder  asegurar las funciones en las cuales el hierro participa pero al mismo lo suficientemente controlados para que no se acumulen.

Los principales procesos para la modulación de la homeostasis del hierro son la absorción intestinal, el transporte interórgano y la captación y utilización celular. Los mamíferos cuentan con numerosas proteínas que posibilitan un transporte, uso y almacenamiento seguro del hierro. El transporte interórgano y la captación del hierro no ligado a la hemoglobina está controlado por el sistema transferrina (Tf)/receptor de transferrina (TfR). La transferrina es una glicoproteina presente en el suero capaz de unir un mínimo de de dos átomos de hierro. El receptor de transferrina por su parte, es un homodímero (subunidades unidas a través de puentes disulfuro) presente en la membrana plasmática capaz de unir una molécula de transferrina por monómero. Una vez la transferrina se encuentra unida al receptor de transferrina el complejo completo es internalizado por endocitosis y dirigido al compartimento endosomal en el citoplasma. La acidificación del endosoma hacia un pH próximo a 5.5 provoca la liberación del hierro de la transferrina. La forma en la que el hierro deja el endosoma para pasar al citoplasma no se conoce muy bien. Recientemente pero se han identificado dos proteínas que parece desempeñarían un papel importante en este proceso. Estas proteínas se denominan proteínas de resistencia natural asociadas a macrófagos 2 (nRAMP2), también conocidas como transportadores catiónicos divalentes 1 (DCT1), y estimuladores del transporte de hierro.

Tal y como hemos mencionado ya aunque el hierro resulta crucial para el metabolismo celular, una elevada concentración del mismo puede causar daño a las membranas y el DNA debido a su naturaliza para formar radicales libres. Esta es la razón por la cual la mayoría de organismos han desarrollado un sistema acumular el hierro en el interior celular tras su detoxificación y otro diferente para su exportación al medio celular. El primer sistema se encuentra mediado por la ferritina, una proteína intracelular formada por dos cadenas (-L ligera y -H pesada) capaz de prevenir la unión del hierro a elementos no proteicos que inducen la formación de los radicales libres. Genera por tanto un almacén intracelular de hierro no-tóxico. El segundo de los sistemas, formado por la ferroportina (Fpn1, IREG1 or MTP1=metal transport protein), un exportador de hierro, eliminaría el metal del interior celular.

Todas estas proteínas comparten con las relacionadas con el metabolismo del oxígeno - concretamente eALAS=aminolevulinato sintasa, la enzima que participa en la síntesis del grupo hemo, y la aconitasa mitocondrial que juega el mismo papel pero en el ciclo del ácido tricloroacético -  un elevado grado de homología en sus regiones no transcritas 5' y 3' y una vía de regulación muy similar. Esto es debido a que en sus mensajeros encontramos unas estructuras muy particulares denominadas IREs (Iron Response Elements= elementos de respuesta al hierro). Gracias a estas estructuras los mRNAs pueden interaccionar con las IRPs (Iron Regulatory Proteins=proteínas reguladoras del hierro) quienes desenpeñan un papel crucial en la traducción y estabilidad de estos mRNAs. Los dos miembros identificados hasta el momento, IRP-1 and IRP-2, presentan alto grado de homología con la aconitasa citoplasmática, lo que ha llevado a denominarlas c-aconitase like proteins.