L’apoptosi és un procés de mort cel·lular
actiu que es pot veure induït tant per factors de transcripció com per toxines
i altres tipus de dany cel·lular. Està controlat per tota una sèrie de factors
reguladors que poden tenir efecte inhibidor (anti-apoptòtic) o de bloqueig
d’aquest efecte protector (pro-apoptòtic).
Dins aquests factors pro i anti-apoptòtics destaca el paper de la
família de Bcl2. Totes les proteïnes
que hi pertanyen contenen una combinació dels dominis BH1, BH2, BH3 i BH4
característica de la seva funció i un domini transmembrana per l’ancoratge a la
membrana externa mitocondrial de cara al citoplasma. Aquesta família alhora es
pot dividir en dues subfamílies:
anti-apoptòtica: promotors de la supervivència cel·lular
per inhibició dels adaptadors necessaris per l’activació de les caspases.
Tots els membres contenen almenys els dominis BH1 i BH2 i els membres més
similars a Bcl2 tenen tots quatre dominis. En formen part Bcl2, BclxL,
Mcl1, Bclw i Bfl1 o A1.
pro-apoptòtica: en aquesta subfamília cal
distingir dos grups de proteïnes: Bax i BH3. Els membres del primer grup són
Bax, Bak i Bok o Mtd i contenen els
tres primers dominis homòlegs a Bcl2. El segon grup no està tan relacionat amb
Bcl2 exceptuant el tercer domini (que és l’únic que conserven) i només Bik i
Blk són semblants entre sí. Aquest grup només es troba en mamífers.
Els membres de les famílies anti i
pro-apoptòtiques poden formar homo i heterodímers i es pensa que segons la seva
concentració actuen d’una manera o altra sobre el programa apoptòtic. S’ha
pogut comprovar que els dominis BH1, BH2 i BH3 són els que més importància
tenen en aquest tipus d’interacció. Aquest fenòmen de dimerització és important
per l’activitat de la subfamília pro-apoptòtica. La cèl·lula en estat basal té
homodímers de Bcl2. Quan pateix dany es comencen a formar heterodímers Bcl2-Bax
i quan aquest dany és irreparable es formen els homodímers Bax que permetran la
sortida a citoplasma del citocrom c i el desencadenament dels processos
apoptòtics.
Aquestes proteïnes es troben en gran
quantitat d’organismes, o almenys es troben homòlogues d’elles que tenen les
mateixes funcions. Fins i tot molts virus han trobat la manera de contrarestar
l’apoptosi defensiva de la cèl·lula hoste codificant les seves pròpies
proteïnes anti-apoptòtiques.
És una proteïna de 25 KDa, que per splicing alternatiu dóna lloc a dues isoformes : a (que conté la cua hidrofòbica per ancoratge a la membrana i que sembla essencial per la funció anti-apoptòtica) i b. La seva activitat ve regulada per mecanismes de fosforilació/defosforilació per quinases i fosfatases actives o no segons les fases del cicle cel·lular.
La funció apoptòtica li
ve de la capacitat de formació de complexes amb les proteïnes caspasa 9 i Apaf1
inhibint així la cascada de proteases que dóna lloc a l’apoptosi. Aquesta
funció la du a terme en una gran varietat de cèl·lules on a més a més regula la
permeabilitat de la membrana mitocondrial evitant l’alliberació del citocrom c.
Té la capacitat de formar
homodímers i heterodímers amb Bax, Bad, Bak i Bclx. L’heterodimerització amb
Bax requereix la interacció dels dominis BH1 i BH2 per l’anti-apoptosi i BH4 és imprescindible per l’activitat anti-apoptòtica i la interacció amb
Raf1.
Té dues isoformes generades per splicing alternatiu anomenades BclxL, que
és el producte més llarg, i BclxS que és el producte més curt. El
primer és un potent inhibidor de la mort cel·lular perquè prevé l’alliberació
del citocrom C, que és l’activador de
la via de les caspases. Això és dut a terme per l’heterodimerització amb Bax,
Bak i Bcl2. En canvi, BclxS és un activador de l’apoptosi.
Bloqueja la funció anti-apoptòtica de Bcl2 mitjançant la formació d’heterodímers. Existeixen quatre isoformes: a, b, g i d també generades per splicing alternatiu. No hi ha cap evidència que Bax tingui cap mena d’activitat en l’absència de Bcl2.
Específic
de les cèl·lules hematopoètiques i altres llinatges medul·lars. Inhibeix
l’apoptosi induïda per p53 o per la deprivació d’ IL-3 i manté la supervivència
endotelial durant infeccions.
En presència d’un estímul apropiat,
accelera la mort cel·lular programada unint-se al repressor Bcl2 i
antagonitzant la seva funció
Com a membre de la subfamília anti-apoptòtica promou la supervivència cel·lular.
Es troba involucrat en diferenciació i manteniment de la viabilitat però no en proliferació.