Introducció             

L’apoptosi és un procés de mort cel·lular actiu que es pot veure induït tant per factors de transcripció com per toxines i altres tipus de dany cel·lular. Està controlat per tota una sèrie de factors reguladors que poden tenir efecte inhibidor (anti-apoptòtic) o de bloqueig d’aquest efecte protector (pro-apoptòtic).  Dins aquests factors pro i anti-apoptòtics destaca el paper de la família de Bcl2.  Totes les proteïnes que hi pertanyen contenen una combinació dels dominis BH1, BH2, BH3 i BH4 característica de la seva funció i un domini transmembrana per l’ancoratge a la membrana externa mitocondrial de cara al citoplasma. Aquesta família alhora es pot dividir en dues subfamílies:

* anti-apoptòtica: promotors de la supervivència cel·lular per inhibició dels adaptadors necessaris per l’activació de les caspases. Tots els membres contenen almenys els dominis BH1 i BH2 i els membres més similars a Bcl2 tenen tots quatre dominis. En formen part Bcl2, BclxL, Mcl1, Bclw i Bfl1 o A1.

 

 

 

 


* pro-apoptòtica: en aquesta subfamília cal distingir dos grups de proteïnes: Bax i BH3. Els membres del primer grup són Bax, Bak i Bok o Mtd  i contenen els tres primers dominis homòlegs a Bcl2. El segon grup no està tan relacionat amb Bcl2 exceptuant el tercer domini (que és l’únic que conserven) i només Bik i Blk són semblants entre sí. Aquest grup només es troba en mamífers.

 

 

 

 

 

 

 


Els membres de les famílies anti i pro-apoptòtiques poden formar homo i heterodímers i es pensa que segons la seva concentració actuen d’una manera o altra sobre el programa apoptòtic. S’ha pogut comprovar que els dominis BH1, BH2 i BH3 són els que més importància tenen en aquest tipus d’interacció. Aquest fenòmen de dimerització és important per l’activitat de la subfamília pro-apoptòtica. La cèl·lula en estat basal té homodímers de Bcl2. Quan pateix dany es comencen a formar heterodímers Bcl2-Bax i quan aquest dany és irreparable es formen els homodímers Bax que permetran la sortida a citoplasma del citocrom c i el desencadenament dels processos apoptòtics.

Aquestes proteïnes es troben en gran quantitat d’organismes, o almenys es troben homòlogues d’elles que tenen les mateixes funcions. Fins i tot molts virus han trobat la manera de contrarestar l’apoptosi defensiva de la cèl·lula hoste codificant les seves pròpies proteïnes anti-apoptòtiques.

 

Bcl2           

És una proteïna de 25 KDa, que per splicing alternatiu dóna lloc a dues isoformes : a (que conté la cua hidrofòbica per ancoratge a la membrana i que sembla essencial per la funció anti-apoptòtica) i b. La seva activitat ve regulada per mecanismes de fosforilació/defosforilació per quinases i fosfatases actives o no segons les fases del cicle cel·lular.

La funció apoptòtica li ve de la capacitat de formació de complexes amb les proteïnes caspasa 9 i Apaf1 inhibint així la cascada de proteases que dóna lloc a l’apoptosi. Aquesta funció la du a terme en una gran varietat de cèl·lules on a més a més regula la permeabilitat de la membrana mitocondrial evitant l’alliberació del citocrom c.

Té la capacitat de formar homodímers i heterodímers amb Bax, Bad, Bak i Bclx. L’heterodimerització amb Bax requereix la interacció dels dominis BH1 i BH2 per l’anti-apoptosi i BH4 és imprescindible per l’activitat anti-apoptòtica i la interacció amb Raf1.

 

 

Bclx (vertebrats) 

Té dues isoformes generades   per splicing alternatiu anomenades BclxL, que és el producte més llarg, i BclxS que és el producte més curt. El primer és un potent inhibidor de la mort cel·lular perquè prevé l’alliberació del citocrom  C, que és l’activador de la via de les caspases. Això és dut a terme per l’heterodimerització amb Bax, Bak i Bcl2. En canvi, BclxS és un activador de l’apoptosi.

 

Bax (mamífers)              

Bloqueja la funció anti-apoptòtica de Bcl2 mitjançant la formació d’heterodímers. Existeixen quatre isoformes: a, b, g i d  també generades per splicing alternatiu. No hi ha cap evidència que Bax tingui cap mena d’activitat en l’absència de Bcl2.

 

 

Bfl1o A1 (mamífers)                

Específic de les cèl·lules hematopoètiques i altres llinatges medul·lars. Inhibeix l’apoptosi induïda per p53 o per la deprivació d’ IL-3 i manté la supervivència endotelial durant infeccions.

 

 

Bak (mamífers)              

En presència d’un estímul apropiat, accelera la mort cel·lular programada unint-se al repressor Bcl2 i antagonitzant la seva funció

 

 

Bclw (mamífers)  

Com a membre de la subfamília anti-apoptòtica promou la supervivència cel·lular.

 

 

Mcl1 (humà)         

Es troba involucrat en diferenciació i manteniment de la viabilitat però no en proliferació.